Внутриклеточные (ядерные) рецепторы, регулирующие экспрессию гена. Внутриклеточные рецепторы Истинные клеточные рецепторы

Или трансмембранных ионных токов.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса . Кроме того, молекулы зрительных рецепторов реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическим воздействиям (давлению или растяжению), вызываемым колебаниями воздуха и иными раздражителями. Существуют также термочувствительные белки-рецепторы и белки-рецепторы, реагирующие на изменение мембранного потенциала.

Энциклопедичный YouTube

• 1 / 5

  Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса - мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

  Мембранные рецепторы

  Функция «антенн» - это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки. Распознающие участки присутствуют и в некоторых молекулах, которые находятся в растворе, благодаря чему они избирательно поглощаются клетками, имеющими комплементарные распознающие участки (так, например, поглощаются ЛПНП с помощью рецепторов ЛПНП).

  Два основных класса мембранных рецепторов - это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

  Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы , открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводить к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор .

  Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

  1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
  2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста).

  Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком - вблизи C-конца в цитоплазме.

  Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент , продуцирующий вторичные посредники.

  Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это - трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками .

  Внутриклеточные рецепторы

  Внутриклеточные рецепторы - как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.
  Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник - цГМФ.

  Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала

  Аденилатциклазная система

  Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза , который катализирует превращение АТФ в цАМФ . Этот фермент может либо стимулироваться G s -белком (от английского stimulating), либо подавляться G i -белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А , PKA. Это приводит к её активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

  Фосфолипазно-кальциевая система

  G q -белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума , что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

  Гуанилатциклазная система

  Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ . цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.

  цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

  Фармакология рецепторов

  Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

  Так, например, рецепторы к эндорфинам - нейропептидам, играющим важную роль в модуляции боли и эмоционального состояния, связываются так же с наркотиками группы морфина . Рецептор может иметь, кроме основного участка, или «сайта» связывания со специфичным для этого рецептора гормоном или медиатором, также дополнительные аллостерические регуляторные участки, с которыми связываются другие химические вещества, модулирующие (изменяющие) реакцию рецептора на основной гормональный сигнал - усиливающие или ослабляющие её, или заменяющие собой основной сигнал. Классическим примером такого рецептора с несколькими участками связывания для разных веществ является рецептор гамма-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК). Он имеет кроме сайта связывания для самой ГАМК, также сайт связывания с бензодиазепинами («бензодиазепиновый сайт»), сайт связывания с барбитуратами («барбитуратный сайт»), сайт связывания с нейростероидами типа аллопрегненолона («стероидный сайт»).

  Многие типы рецепторов могут распознавать одним и тем же участком связывания несколько разных химических веществ, и в зависимости от конкретного присоединившегося вещества находиться более чем в двух пространственных конфигурациях - не только «включено» (гормон на рецепторе) или «выключено» (на рецепторе нет гормона), а еще и в нескольких промежуточных.

  Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход рецептора в конфигурацию «100 % включено», называется полным агонистом рецептора. Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход его в конфигурацию «100 % выключено», называется обратным агонистом рецептора. Вещество, вызывающее переход рецептора в одну из промежуточных конфигураций либо вызывающее изменение состояния рецептора не со 100 % вероятностью (то есть часть рецепторов при связывании с этим веществом включится или выключится, а часть - нет), называется частичным агонистом рецептора. По отношению к таким веществам используется также термин агонист-антагонист. Вещество, не меняющее состояния рецептора при связывании и лишь пассивно препятствующее связыванию с рецептором гормона или медиатора, называется конкурентным антагонистом, или блокатором рецептора (антагонизм основан не на выключении рецептора, а на блокаде связывания с рецептором его естественного лиганда).

  Как правило, если какое-то экзогенное вещество имеет рецепторы внутри организма, то в организме есть и эндогенные лиганды для данного рецептора. Так, например, эндогенными лигандами бензодиазепинового

  Некоторые гормоны , в том числе стероиды коры надпочечников и гонад, гормоны щитовидной железы, ретиноидные гормоны и витамин D, связываются с белковыми рецепторами в основном внутри клетки, а не на ее поверхности. Эти гормоны жирорастворимы, поэтому легко проникают через мембрану и взаимодействуют с рецепторами в цитоплазме или ядре. Активированный гормон-рецепторный комплекс взаимодействует со специфическим регулятором (промоутером) последовательности в ДНК, называемым элементом гормонального ответа.

  Таким образом, он активирует или репрессирует транскрипцию конкретных генов и образование матричной РНК, поэтому через несколько минут, часов и даже дней после поступления гормона в клетку в ней появляются вновь сформированные белки и становятся регуляторами новых или измененных функций клетки.

  Многие ткани имеют идентичные внутриклеточные гормональные рецепторы , однако гены, регулируемые этими рецепторами, различны. Внутриклеточные рецепторы могут активировать генный ответ только в случае наличия в клетке соответствующих комбинаций ген-регуляторных белков. Многие из этих протеин-регуляторных комплексов имеют в разных тканях свои особенности, поэтому ответ различных тканей предопределяется не только специфичностью рецепторов, но также генами, которые регулируются через эти рецепторы.

  Механизмы вторичных посредников

  Ранее мы отметили один из способов , с помощью которого гормоны вызывают ответы клеток и стимуляцию образования вторичного посредника цАМФ внутри клетки. Затем цАМФ становится причиной запуска последовательных внутриклеточных ответов на действие гормона. Итак, непосредственное действие гормона на клетку заключается в активации индуцирующего рецептора на мембране, а вторичные посредники обеспечивают остальные реакции.

  цАМФ - не единственный вторичный посредник, используемый гормонами. Существуют два других, наиболее важных посредника: (1) ионы кальция, сопряженные с кальмодулином; (2) фосфолипидные фрагменты мембран.

  Присоединение гормона к рецептору позволяет последнему взаимодействовать с G-белком. Если G-белок активирует систему аденилатциклаза-цАМФ, его называют Gs-белком, указывая на стимулирующую роль G-белка. Стимуляция аденилатциклазы, связанной с мембраной фермента посредствам Gs-белка, катализирует превращение небольшого количества присутствующего в цитоплазме аденозинтрифосфата в цАМФ внутри клетки.

  Следующий этап опосредован активацией цАМФ-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует специфические белки в клетке, запуская биохимические реакции, что гарантированно обеспечивает ответ клетки на действие гормона.

  Как только цАМФ образуется в клетке, это обеспечивает последовательную активацию ряда ферментов, т.е. каскадную реакцию. Таким образом, первый активированный фермент активирует второй, который активирует третий. Задача такого механизма заключается в том, что небольшое количество молекул, активированных аденилатциклазой, может активировать значительно большее количество молекул на следующем этапе каскадной реакции, что является способом усиления ответа.

  В итоге благодаря этому механизму ничтожно малое количество гормона, действующее на поверхность мембраны клетки, запускает мощный каскад активирующих реакций.

  Если гормон взаимодействует с рецептором , сопряженным с тормозящим G-белком (Gi-белок), это снижает образование цАМФ и, как следствие, снижает активность клетки. Следовательно, в зависимости от взаимодействия гормона с рецептором, сопряженным с активирующим или тормозящим G-белком, гормон может как увеличивать, так и уменьшать концентрацию цАМФ и фосфорилирование ключевых белков клетки.

  Специфичность эффекта , наблюдаемого в ответ на увеличение или уменьшение цАМФ в различных клетках, зависит от природы внутриклеточных механизмов: некоторые клетки имеют один набор ферментов, другие - иной. В связи с этим реакции, вызываемые в клетках-мишенях, разнообразны. Например, инициация синтеза специфических химических соединений вызывает сокращение или расслабление мышц либо процессы секреции в клетках или изменение проницаемости мембран.

  Клетки щитовидной железы , активированные цАМФ, образуют метаболические гормоны - тироксин или трииодтиронин, в то время как тот же цАМФ в клетках надпочечников приводит к синтезу стероидных гормонов коры надпочечников. В клетках тубулярного аппарата почек цАМФ повышает проницаемость для воды.

  Или трансмембранных ионных токов.

  Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса . Кроме того, молекулы зрительных рецепторов реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическим воздействиям (давлению или растяжению), вызываемым колебаниями воздуха и иными раздражителями. Существуют также термочувствительные белки-рецепторы и белки-рецепторы, реагирующие на изменение мембранного потенциала.

  Классы рецепторов

  Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса - мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

  Мембранные рецепторы

  Функция «антенн» - это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки. Распознающие участки присутствуют и в некоторых молекулах, которые находятся в растворе, благодаря чему они избирательно поглощаются клетками, имеющими комплементарные распознающие участки (так, например, поглощаются ЛПНП с помощью рецепторов ЛПНП).

  Два основных класса мембранных рецепторов - это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

  Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы , открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводить к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор .

  Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

  1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
  2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста).

  Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком - вблизи C-конца в цитоплазме.

  Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент , продуцирующий вторичные посредники.

  Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это - трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками .

  Внутриклеточные рецепторы

  Внутриклеточные рецепторы - как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.
  Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник - цГМФ.

  Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала

  Аденилатциклазная система

  Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза , который катализирует превращение АТФ в цАМФ . Этот фермент может либо стимулироваться G s -белком (от английского stimulating), либо подавляться G i -белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А , PKA. Это приводит к её активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

  Фосфолипазно-кальциевая система

  G q -белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума , что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

  Гуанилатциклазная система

  Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ . цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.

  цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

  Фармакология рецепторов

  Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

  Так, например, рецепторы к эндорфинам - нейропептидам, играющим важную роль в модуляции боли и эмоционального состояния, связываются так же с наркотиками группы морфина . Рецептор может иметь, кроме основного участка, или «сайта» связывания со специфичным для этого рецептора гормоном или медиатором, также дополнительные аллостерические регуляторные участки, с которыми связываются другие химические вещества, модулирующие (изменяющие) реакцию рецептора на основной гормональный сигнал - усиливающие или ослабляющие её, или заменяющие собой основной сигнал. Классическим примером такого рецептора с несколькими участками связывания для разных веществ является рецептор гамма-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК). Он имеет кроме сайта связывания для самой ГАМК, также сайт связывания с бензодиазепинами («бензодиазепиновый сайт»), сайт связывания с барбитуратами («барбитуратный сайт»), сайт связывания с нейростероидами типа аллопрегненолона («стероидный сайт»).

  Многие типы рецепторов могут распознавать одним и тем же участком связывания несколько разных химических веществ, и в зависимости от конкретного присоединившегося вещества находиться более чем в двух пространственных конфигурациях - не только «включено» (гормон на рецепторе) или «выключено» (на рецепторе нет гормона), а еще и в нескольких промежуточных.

  Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход рецептора в конфигурацию «100 % включено», называется полным агонистом рецептора. Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход его в конфигурацию «100 % выключено», называется обратным агонистом рецептора. Вещество, вызывающее переход рецептора в одну из промежуточных конфигураций либо вызывающее изменение состояния рецептора не со 100 % вероятностью (то есть часть рецепторов при связывании с этим веществом включится или выключится, а часть - нет), называется частичным агонистом рецептора. По отношению к таким веществам используется также термин агонист-антагонист. Вещество, не меняющее состояния рецептора при связывании и лишь пассивно препятствующее связыванию с рецептором гормона или медиатора, называется конкурентным антагонистом, или блокатором рецептора (антагонизм основан не на выключении рецептора, а на блокаде связывания с рецептором его естественного лиганда).

  Как правило, если какое-то экзогенное вещество имеет рецепторы внутри организма, то в организме есть и эндогенные лиганды для данного рецептора. Так, например, эндогенными лигандами бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора , с которым связывается синтетический транквилизатор диазепам , также являются особые белки - эндозепины. Эндогенным лигандом каннабиноидных рецепторов , с которыми связываются алкалоиды конопли, является вещество анандамид , производимое организмом из арахидоновой жирной кислоты.

  Этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса . Кроме того зрительные рецепторы реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическому давлению, вызываемому колебаниями воздуха и иными воздействиями.

  Классы рецепторов

  Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса - мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

  Мембранные рецепторы

  Очень часто у белков есть гидрофобные участки, которые взаимодействуют с липидами, и гидрофильные участки, которые находятся на поверхности мембраны клетки , соприкасаясь с водным содержимым клетки. Большинство мембранных рецепторов - именно такие трансмембранные белки.

  Многие из мембранных белков-рецепторов связаны с углеводными цепями, то есть представляют собой гликопротеиды . На их свободных поверхностях находятся олигосахаридные цепи (гликозильные группы), похожие на антенны. Такие цепочки, состоящие из нескольких моносахаридных остатков, имеют самые различные формы, что объясняется разнообразием связей между моносахаридными остатками и существованием α- и β-изомеров .

  Функция “антенн” – это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки. Распознающие участки присутствуют и в некоторых молекулах, которые находятся в растворе, благодаря чему они избирательно поглощаются клетками, имеющими комплементарные распознающие участки (так, например, поглощаются ЛПНП с помощью рецепторов ЛПНП).

  Два основных класса мембранных рецепторов - это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

  Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводитъ к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор.

  Структура G-белка, состоящего из трёх типов единиц (гетеротримерного) - αt/αi (голубые), β (красная) и γ (зелёная)

  Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

  1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
  2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста).

  Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком - вблизи C-конца в цитоплазме.

  Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент , продуцирующий вторичные посредники.

  Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это - трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками .

  Внутриклеточные рецепторы

  Внутриклеточные рецепторы - как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.
  Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник - цГМФ.

  Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала

  Аденилатциклазная система

  Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза , который катализирует превращение АТФ в цАМФ . Этот фермент может либо стимулироваться G s -белком (от английского stimulating), либо подавляться G i -белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А , PKA. Это приводит к ее активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

  Фосфолипазно-кальциевая система

  G q -белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума , что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

  Гуанилатциклазная система

  Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ . цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.

  цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

  Фармакология рецепторов

  Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

  Лиганды внутриклеточных рецепторов гидрофобны и свободно проникают через клеточные мембраны. Действие связано с регуляцией экспрессии генов. 2 типа рецепторов: I типа: Рецепторы в ядре; II типа: Рецепторы в цитозоле, комплекс L-R стабилизируется белками теплового шока (HSP). При активации - Рецептор димеризуется.

  1) гормон проходит через двойной липидный слой клеточной мембраны; 2) H+R приводит к изменению конформации R и снижению сродства к белкам-шаперонам, отделяющимся от комплекса H+R. 3) H+R проходит в ядро, взаимодействует с регуляторной нуклеотидной последовательностью в ДНК (гормон-зависимыми элементами (hormone response elements, HREs)) - энхансером или сайленсером. 4) увеличивается (при взаимодействии с энхансером) или уменьшается (при взаимодействии с сайленсером) доступность промотора для РНК-полимеразы. 5) соответственно увеличивается или уменьшается скорость транскрипции структурных генов, скорость трансляции, изменяется количество белков.

  4 группы рецепторов : стероидных, тиреоидных, ретиноевых и орфановых рецепторов, которые подразделяются на 10 подгрупп.

  Стероидные: глюкокортикоидные (с помощью домена P-box узнают GRE) и эстрогеновые (имеют тот же HRE с тиреоидными, так что тиреоидные гормоны могут вз-ть с ERE). Эстрогеновые, и тиреоидные Рецепторы могут взаимодействовать с ДНК лиганд-независимым образом, т.е. без связанного гормона.

  1 - аминокислотные остатки, участвующие в связывании ДНК; 2 - область димеризации. Центральный ДНК-связывающий домен содержит 2 "цинковых пальца". Атомы цинка связаны с аминокислотной последовательностью через остатки цистеина. Функциональные области 1 и 2 отвечают соответственно за связывание ДНК и димеризацию рецептора .

  Тиреоидные гормоны : имеют короткий участок называемый A/B, и P-box. Могут связывать НRE без лиганда. Не формируют стаб. комплексов с HSP, но могут кратковременно связываться с ними в процессе синтеза.

  Общая структура: 1) N-концевой участок, модилирующая функция, в отсутствии лиганда связан с HSP 2) ДНК-связывающий домен, содержит мотив "zinc finger" , в каждом "цинковом пальце" атом цинка связан с 4 остатками цистеина 3) С-концевой, связывает лиганд.

  
  
  

  4 домена, разделенных шарнирным участком, части обозначаются А-D начиная с N-конца. Домены С и Е наиболее консервативны, но различия в домене Е обеспечивают связывание разных лигандов. Домены А/В наиболее вариабельны и изоформы отличаются главным образом по домену А, что обеспечивает их различия в отношении активации транскрипции.

  N-концевой A/B – функции: активация транскрипции, субдомен TAD1, обеспечивает синергизм и генную избирательность транскрипционной активности. Синнергизм- активация нескольких HRE оказывает существенно больший эффект на транскрипцию, чем арифметическая сумма эффектов индивидуальных HRE. Селективность- что группа транскрипционных факторов, связанных с локусом TAD1, может активировать другой набор генов, чем факторы, связывающиеся с последовательностью TAD2 (расположена в домене Е).

  ДНК-связывающий С-домен (DBD) состоит из двух “цинковых пальцев”, стабилизированных α-спиралями, а также дополнительных линейных структур (T-box и A-box). Каждый Zn 2+ -связывающий участок содержит две пары цистеинов. В третичной структуре спирали располагаются перпендикулярно друг другу так, что N-концевая спираль ориентируется поперек ДНК и попадает в канавку между ее витками, а С-концевая лежит сверху вдоль нити ДНК. P-box находится в N-конце первой спирали; он непосредственно узнает и связывает HRE.

  Некоторые представители тиреоидных рецепторов имеют 2 дополнительные последовательности к С-концу от второй спирали: T-box нужен для димеризации рецептора, и A-box (или H-box) взаимодействует с A/T-богатой последовательностью к 5’-концу от HRE.

  Шарнирный участок D разделяет DBD и лиганд-связывающий домен (LBD), обеспечивая им относительную подвижность. Главной функцией D-участка является ядерная локализация рецептора. Он несет специальную последовательность импорта белка в ядро (n uclear l ocalization s ignal, NLS), которая узнается транспортными системами ядра. Участвует в димеризации и связывании ДНК, поскольку фактически в нем расположены A-box и T-box. Некоторые остатки, участвующие в узнавании лиганда и входящие в протяженные лиганд-связывающие последовательности LBD, также попадают в участок D. Здесь связываются некоторые коактиваторы и репрессоры транскрипции. Наиболее важными из них являются белки HMGB (high mobility group B), которые повышают сродство стероидных рецепторов к ДНК.

  Лиганд-связывающий домен Е (LBD) Функции: связывание лиганда; активация транскрипции, димеризация рецептора и связывание белков теплового шока. Пространственная структура LBD имеет тип сэндвича, построенного тремя взаимоперпендикулярными уровнями α-спиралей.

  F-домен является просто С-концевым. У многих ядерных рецепторов вся эта последовательность участвует в связывании гормона и формально относится к LBD; эти Рецепторы фактически лишены F-домена. В тех же рецепторах, где этот домен присутствует, с ним связан весьма ограниченный набор второстепенных функций. Однако для эстрогеновых рецепторов этот домен важен, так как он участвует в связывании коактиваторов.